Риск переедания и гипергликемии у кошек
При любом тяжелом остром заболевании может возникнуть:
- гипергликемия;
- резистентность к инсулину;
- повышение образования в печени глюкозы.
Эту триаду принято называть травматическим диабетом. Ранее такая инсулиновая резистентность и гипергликемия считались проявлением адаптационного ответа организма, способствующим получению глюкозы тканями, которые в ней больше всего нуждаются, и предотвращению ее расходования одними только мышцами. Поэтому большинство медицинских и ветеринарных врачей до недавнего времени относили умеренную гипергликемию к позитивным изменениям.
В 2001 году бьио проведено исследование с участием 1548 пациентов, которым проводили интенсивную терапию. Цепью было определить, принесет ли пользу тяжелобольным людям тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.C помощью интенсивной инсулинотерапии добивались снижения концентрации глюкозы в крови ниже уровня 6 ммоль/л. Полученные результаты исследования вызвали удивление: во всех группах пациентов такое лечение привело к снижению смертности, В среднем она уменьшилась на 43%, а в группе больных, которые длительно оставались в стационаре из-за плохого состояния, снижение смертности составило 10,6%. Кроме того, было отмечено:
- сокращение сроков госпитализации пациентов;
- уменьшение инцидентности инфекций'условно-патогенных микроорганизмов;
- снижение тяжести острой почечной недостаточности;
- снижение тяжести анемии;
- снижение инцидентности печеночной недостаточности;
- уменьшение инцидентности одновременного поражения различных органов;
- устранение мышечной слабости.
Несмотря на то, что подобных исследований на кошках не проводили, стрессовую гипергликемию при тяжело протекающих заболеваниях у них обнаруживают довольно часто. У тяжелобольных собак гипергликемия также широко распространена, причем ее инцидентность коррелирует с продолжительностью периода госпитализации животных. К сепсису в большей степени предрасположены собаки с гипергликемией, чем те, у которых концентрация глюкозы в крови сохраняется на нормальном уровне. Наконец, у собак, которые умирают в ветеринарных госпиталях, средний уровень концентрации глюкозы в крови выше, чем у животных, которых выписывают после улучшения клинического состояния.
При генерализованной форме воспалительного процесса цитокины снижают образование инсулин-рецепторного субстрата, который ингибирует экспрессию глюкозного транспортера и индуцирует развитие резистентности к инсулину периферических тканей. Однако имеются и другие сигнальные механизмы, которые ускоряют пролиферацию клеток и ингибируют апоптоз. Персистентная гиперинсулинемия, возникающая в ответ на гипергликемию, ведет к нарушениям сигнальных систем и дисфункции клеток.
Ежедневно взвешивайте пациента
Кратковременное сохранение состояния гипергликемии обычно не сопровождается токсическими осложнениями. В норме клетки в достаточной степени защищены от нее, что достигается снижением экспрессии транспортеров глюкозы. Тем не менее, хотя инсулин, секретируемый в период воспаления, не ведет к снижению концентрации глюкозы в крови, он запускает в клетках другие сигнальные механизмы. Так гипергликемия стимулирует длительное высвобождение инсулина, что служит сигналом для многих типов клеток к изменению обмена веществ после приема корма таким образом, что он перестает соответствовать потребностям организма больного животного. Эти изменения выявляют у собак при сепсисе. Кроме того, хотя v подобных пациентов проявляется относительная резистентность к инсулину, в некоторые клетки глюкоза проникает в избыточном количестве. Сочетание инсулнновой сигнализации с перегрузкой клеток глюкозой способствует юзникновенню следующих состояний:
- острой почечной недостаточности;
- сокращению продолжительности жизни эритроцитов и развитию анемии;
- полиневропатии, отеку головного мозга, депрессии и судорогам;
- иммунодепрессии, ослаблению фагоцитоза и эффективности уничтожения патогенных микроорганизмов;
- повышению инцидентности сепсиса;
- увеличению проницаемости стенок кровеносных сосудов, снижению их способности к диля - тации;
- повышению свертываемости крови, развитию диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.
Совершенно очевидно, рацион с высоким содержанием углеводов приводит к усилению гипергликемии и повышению заболеваемости, а чрезмерное потребление жира увеличивает нагрузку на печень, что приводит к ее ожирению и нарушению функций. Рекомендации По кормлению животных при заболеваниях, сопровождающихся тяжелыми воспалительными процессами, приведены в таблице 7.
Иммунологическая основа пищевой толерантности
Инородные пищевые антигены взаимодействуют с иммунной системой кишечника, предотвращая возникновение ненужных или вредных для животного иммунных реакций. Поэтому иммунная система не реагирует на системную циркуляцию таких антигенов. Подобная ареактивность на поступающие перорально антигены называют пищевой толерантностью. Пищевая толерантность носит анти - генспецифический и активный характер и индуцирует атипичный иммунный ответ.
Первичными индукционными элементами иммунной системы кишечника являются пейеровы бляшки. На поверхности лимфоидных фолликулов локализуются специализированные М-клетки кишечного эпителия, которые неспецифически или через различные рецепторы фагоцитируют частицы, нерастворимые антигены и целые микроорганизмы. Захваченные антигены и микроорганизмы М-клетки транспортируют в лейкоциты, находящиеся внутри складок базальной мембраны. Эти лейкоциты называются В-клетками, макрофагами и дендритными клетками. В кишечнике здорового животного у таких антигенпредставляющих клеток отсутствуют костимуляторные молекулы - CD80, CD86 и др. Обработанные этими неактивированными клетками антигены затем передаются В - и Т-лим - фоцитам, которые находятся в лимфоидных фолликулах, что замедляет их пролиферацию. Это происходит в микропространстве пейеровых бляшек В результате снижается иммунологическая реактивность, осуществляемая Т-хелперами типов 3 и 2. Активированные лимфоциты мигрируют по лимфатическим путям и, оказавшись в мезентериальных лимфатических узлах, проникают в циркулирующую кровь. Они могут также покидать слизистую оболочку кишечника, прикрепляясь к молекулам клеточной адгезии, которые интенсивно экспрессируют эндотелиальные клетки венул слизистой оболочки. Таким образом, активированные В - и Т-лимфоциты проникают в базальную мембрану кишечника. При этом Т-лимфоциты дополнительно пользуются своим специфическим антигеном.
Активированные клетки способны секретировать цитокины, но полной их дифференциации на эффекгорные Т-лимфоциты и плазмоциты может не происходить в условиях повторной сенсибилизации тем же антигеном. Для обоих типов клеток вероятность повторного контакта с антигенами реализуется, если последние достигают базальной мембраны кишечника. Кишечные эпителиальные клетки обеспечивают абсорбцию антигена, привлечение специализированных антигенраспознающих клеток и ограничение презентации антигенов основному комплексу гистосовместимости класса II иммунокомпетен - тных клеток, находящихся в слизистой оболочке. В кишечнике здоровых животных такие вторичные АРС, как и первичные АРС, не экспрессируют в большом количестве костимуляторные молекулы, что способствует про-
Пейеровы бляшки — первичные индуктивные центры иммунного ответа на антигены, находящиеся в просвете кишечника. Дендритные клетки в пейеровых атаках и мезентериальных лимфатических ушах в норме не экспрессируют костимуляторные молекулы, а также индуцируют апоптоз, анергию и оказывают влияние на регуляторную функцию Т-лимфоцитов. Лимфоциты, находящиеся в слизистой оболочке кишечника, в активированном состоянии экспрессируют уникальный адгезин, который прикрепляется кмолекуле ММСАМ-1, экспрессируемой венулами слизистой ободочки. Таким образом, активированные лимфоциты циркулируют по слизистой оболочке пищеварительного тракта, выполняя функции эффекторных клеток.
Активирование Т-лимфоцитов
А: В кишечнике дендритные клетки не экспрессируют в большом количестве тате костимуляторные молекулы, как CD80 и CD86. Антигенная презентация ведет к проявлению тачерантности к пищевым антигенам, устраняя определенные кчоны Т-лимфоцитов, анергию, индукцию регуляторного или подавляющего эффекта на Т-лимфоциты,
В: Обычная презентация антигенов происходит в результате экспрессии костимуляторных молекул и активирования Т-лимфоцитов.
явлению пищевой толерантности. Происходит клонирование эффекторных Т-лимфоцитов, присутствующих в кишечнике здоровых животных: увеличивается относительное количество Т-хелперов шла
2 и 3. В результате повышается синтез соответствующих цитокинов, особенно IL-10 и трансформирующего фактора роста бета. В итоге также происходит переключение активности изотипов В-.тнм- фоцитов: доминирующими становятся плазмоциты, которые секретируют IgA-антитела. Одновременно ингибируется развитие Т-хелперов типа 1 и образование IgG-антител.
Важно отметить, что иммунная система сохраняет способность быстро реагировать на проникновение в организм патогенных возбудителей, Эту7 способность обеспечивают рецепторы РАМР, подающие сигналы опасности при обнаружении инфекционных агентов.
Уровень экспрессии клетками слизистой оболочки пищеварительного тракта здоровых людей рецепторов TLR-2 и TLR-4 невысок, а часть клеток вообще их не имеет. Однако в ответ на действие воспалительных цитокинов эпителиальные клетки начинают интенсивно их образовывать. При отсутствии таких сигналов «опасности» процессинг антигенов АРС кишечник: малоэффективен: в них значительно понижен или вообще отсутствует синтез TNF-a и IL-1 и IL-12 а также не экспрессируются костимуляторные молекулы CD80 и CD86. Т-лимфоциты, которые активируют АРС, делятся медленнее, образуя большее количество клонов, которые преждевременно устраняются в результате апоптоза, в то время как выжившие клетки памяти проявляют тенденцию секретировать IL-10, TGF-. При таком сочетании апоптоза с нарушениями функций выживших клонов Т-лимфоцитов, последние секретируют противовоспалительные и IgA-поддерживающие цитокины, что и лежит в основе переносимости пищевых антигенов.
Таким образом, пищевая толерантность формируется в результате неустойчивого равновесия между индукцией синтеза иммуноглобулинов IgA, устранением определенных клонов Т-лимфоцитов, анергией, иммунодепрессией и задержкой в слизистой оболочке антигенспецифических лимфоцитов. Эти лимфоциты обеспечивают иммунный ответ при инвазии патогенных микроорганизмов, переключаясь на синтез IgM-, IgE - или IgG-антител и образуя воспалительные цитокины.
Утрата толерантности к пищевым антигенам
Утрата толерантности к пищевым антигенам индуцирует обычный, но небезопасный для здоровья животных иммунный ответ в отношении пищевых антигенов. В результате у кошек может развиваться местный воспалительный процесс или воспаление поражает отдаленные от пищеварительной системы органы и ткани. Такой иммунный ответ характеризуется следующими проявлениями:
- местным клеточно-ассоциированным воспалением: если оно принимает хронический характер, то может приводить к формированию в стенке пищеварительного тракта инфильтратов, что характерно для воспалительных болезней кишечника;
- местным образованием изотипов антител, не относящихся к иммуноглобулинам IgA: образование иммуноглобулинов IgE ведет к сенсибилизации и активированию тучных клеток и развитию кишечной гиперчувствительности, то есть пищевой аллергии, проявляющейся клиническими признаками поражения желудочно-кишечного тракта ;
- системным образованием айтител: циркулирующие IgE приводят к сенсибилизации и активированию тучных клеток, находящихся в дистальных отделах кишечника. В результате развиваются такие патологические процессы, как кожная гиперчувствительность, то есть пищевая аллергия, клинически проявляющаяся кожным зудом.
Что именно инициирует утрату организмом кошек пищевои толерантности или мешает ее проявлению, в настоящее время пока не установлено. Предполагается, что это может происходить в результате:
- повышения проницаемости стенки кишечника: после повреждения слизистой оболочки у взрослых животных или у новоровденных КОТЯТ;
- одновременного действия на слизистую оболочку кишечника нескольких адъювантов:
они активируют и изменяют фенотип дендритных клеток кишечника, например бактериальных энтеротоксинов;
- паразитарной инвазии: паразиты кишечника кошек нередко чрезвычайно усиливают системный гуморальный ответ, что сопровождается образованием IgE в высоком титре.
В настоящее время существует гипотеза о важном значении инфекции в стимулировании иммунного ответа, ассоциированного с Т-хелперами типа 1, который предотвращает у людей развитие гиперчувствительности типа 1. Эта гипотеза получила название «гигиенической». Она основана на предположении о том что замедленное созревание иммунной системы новорожденных, которое в норме сопровождается переходом основной роли в иммунном ответе с Т-хелперов типа 1 и 2, может быть обусловлено меньшим уровнем стимуляции иммунокомпетентных клеток микроорганизмами у людей, живущих в развитых странах. Это означает, что на ранних этапах постнатального развития дети подвергаются менее интенсивному воздействию бактерий и вирусов, которое обеспечивает созревание иммунной системы, направленное на усиление реакто - генности Т-хелперов типа 1 и снижение иммунного ответа Т-хелперов типа 2, сопряженного с риском аллергических реакций. Предполагаемое уменьшение общей микробной нагрузки на иммунную систему новорожденных, по всей видимости, обеспечивает персистенцию Т-хелперов типа 2, что повышает склонность к аллергиям.
Вопрос об особой роли паразитов в модулировании аллергического ответа на пищевые и другие аллергены является предметом споров специалистов, которые не прекращаются уже полвека. В ряде довольно давних публикаций высказывалось предположение, что у людей, так же как у кошек, кишечные гельминтозы создают предрасположенность к аллергическим заболеваниям. Однако этому противоречит высокая инцидентность аллергических заболеваний у населения западных стран и ее рост в развивающихся странах. Установлено, что усиление образования противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, при хронической инвазии гельминтами находится, в обратно-пропорциональной зависимости от предрасположенности к аллергическим заболеваниям. Совсем недавно появилось предположение, что иммунный ответ хозяина на паразитических гельминтов определяет его предрасположенность к аллергическим заболеваниям и что формирование напряженного противовоспалительного регуляторного ответа индуцирует продолжительная сенсибилизация иммунной системы. Такая гипотеза позволяет объяснить причины обратно-пропорциональной зависимости инцидентности инфекционных и аллергических патологий. У кошек значение гельминтозов и других инвазий, а также инфекций, которым отводится основная роль в гигиенической гипотезе, в настоящее время экстраполируется рядом исследователей на патогенетические механизмы пищевой гиперчувствительности. Поскольку иммунологические механизмы большинства проявлений пищевой гиперчувствительности могут оказаться несвязанными с иммуноглобулинами IgE, то их патогенез представляется еще более сложным.
